Trong cuộc chiến tranh với người da đỏ, quân đội Hoa Kỳ bằng ưu thế về mọi mặt đã giành chiến thắng trước người da đỏ, chiếm lấy những mảnh đất màu mỡ, đày người da đỏ vào những vùng có điều kiện khó khăn. Nhiều quan điểm cho rằng đây không chỉ là một cuộc chiến mà còn là một cuộc diệt chủng quy mô.

Theo David Stannard trong tác phẩm tựa đề Tàn sát ở Mỹ thì cho rằng cuộc càn quét sát hại người bản địa qua nhiều chiến dịch của người châu Âu và các thế hệ sau (ý muốn nhấn mạnh người da trắng Hoa Kỳ mà quân đội của họ là trung tâm) là một hành động diệt chủng khổng lồ nhất trong lịch sử nhân loại.[1] Có nhiều quan điểm tán đồng và cho rằng đây là một kế hoạch diệt chủng.[2] Trong những cuộc chiến tranh này, quân đội Hoa Kỳ đã thực hiện nhiều cuộc tàn sát mà điển hình là cuộc tàn sát tại Wounded Knee (Wounded Knee Massacre). Theo Russell Thornton thì khoảng 45.000 người da đỏ bị giết (gấp đôi số người da trắng) - trong đó có nhiều đàn bà và trẻ em.[3] Theo ước tính người da đỏ có vào khoảng 15 triệu khi người Tây phương bắt đầu xâm lược, chỉ còn lại chưa đầy 250 ngàn vào năm 1890.[4]

Trong cuộc xâm lấn đất đai của các bộ lạc da đỏ Bắc Mỹ, người Mỹ đã tiến hành hàng trăm vụ thảm sát đẫm máu. Một số vụ nổi tiếng nhất gồm:

• Ngày 29/11/1813, trong vụ thảm sát Autossee, dân quân Georgia do tướng Floyd chỉ huy đã tấn công một làng của bộ tộc Creek bên bờ sông Tallapoosa (quận Macon, bang Alabama ngày nay), giết 200 người da đỏ trước khi đốt cháy ngôi làng của họ.
• Ngày 1/8/1832, trong trận Bad Axe, binh lính dưới quyền Tướng Henry Atkinson và các tình nguyện viên vũ trang đã giết chết khoảng 150 người da đỏ, trong đó có nhiều phụ nữ và trẻ em gần Victory, Wisconsin ngày nay.
• Ngày 24/10/1840, bên bờ sông Colorado, lực lượng vũ trang dưới quyền Đại tá Moore đã tàn sát 140 người Comanche, gồm cả phụ nữ, trẻ em và bắt giữ 35 người khác trong ngôi làng của họ
• Vào năm 1840, một đội cảnh sát do đại tá người Mexico Salvador Vallejo chỉ huy đã tàn sát 150 người da đỏ thuộc bộ tộc Pomo và Wappo ở vùng Clear Lake, California.
• Ngày 23/4/1852, 70 người Mỹ do cảnh sát trưởng William H. Dixon dẫn đầu đã giết chết hơn 150 người thuộc bộ tộc Wintu trong thung lũng Hayfork ở California.
• Vào tháng 4/1859, để trả thù cho vụ giết ba con bò và một con ngựa của một chú trại da trắng ở Round Valley, dân quân California đã tàn sát 240 người da đỏ trên sông Eel.
• Ngày 29/1/1863, Đại tá Patrick Connor đã chỉ huy quân Mỹ thực hiện cuộc tàn sát 280 người Shoshone, gồm cả phụ nữ và trẻ em bên sông Bear, gần Preston, Idaho.
• Năm 1864, dân quân California đã tàn sát 300 người da đỏ thuộc bộ lạc Yana khi họ tập trung ở Oak Run để cử hành một buổi lễ thiêng liêng.
• Ngày 29/11/1864, dân quân Colorado đã tấn công một ngôi làng người Cheyenne ở Sand Creek, giết chết ít nhất 160 người, trong đó có nhiều phụ nữ và trẻ em.
• Ngày 27/11/1868, đoàn kỵ binh số 7 do Trung tá G. A. Custer chỉ huy đã tập kích một ngôi làng Cheyenne, giết chết 140 nam giới cùng khoảng 75 phụ nữ và trẻ em da đỏ.
• Ngày 30/4/1871, một đội quân do William Oury, cựu Thị trưởng thành phố Tucson đã tấn công người Apache tại trại Grant, Arizona, giết chết 144 người. 1 người lớn và 29 trẻ em sống sót sau đó bị bán làm nô lệ.